International Journal of Biological Macromolecules | 杨海燕团队揭示卡拉胶作为一种多功能生物医学应用材料的研究进展

发布时间：2023-11-11作者：管理员

近日，郑州大学公共卫生学院杨海燕团队在International Journal of Biological Macromolecules上发表题为Recent advances in exploiting carrageenans as a versatile functional material for promising biomedical applications的综述。该综述介绍了卡拉胶的结构特征、独特的流变性能和生物功能之间的密切关系，为其在生物医学中的应用提供新的见解。

卡拉胶是从红海藻中提取的一种天然存在的线性硫酸酸化多糖，其结构多样性主要源于单糖中无水基团和硫酸基位置的差异。基于硫酸化模式可以将卡拉胶分为κ、λ、β和 ω四个家族，每种卡拉胶都有其独特的物理化学性质。卡拉胶作为增稠剂、胶凝剂和稳定剂已被广泛应用于食品和饮料行业，如甜点、乳制品、三明治和其他加工肉制品。卡拉胶可用于改变各种食品的粘度或质地，从而改善其感官特性。卡拉胶的生物相容性和可生物降解性，丰富的可用性和环境可持续性，使其成为卓越的工业材料。此外，卡拉胶在医疗和制药行业的应用越来越广泛，如卡拉胶已成为空胶囊传统制造中明胶的绝佳替代品。然而，卡拉胶在生物医学上的应用仍处于起步阶段，因此，系统了解各种具有重要医学意义的卡拉胶的独特理化特性和生物学功能对于其在医学中的应用是非常重要的。

卡拉胶的多种理化性质具有重要的功能相关性。卡拉胶的热行为及其可逆的溶胶-凝胶和凝胶-溶胶转变并已被广泛应用于各种应用领域，例如3D打印。卡拉胶的触变和剪切减薄特性与在药物输送和配方以及3D生物打印方面的应用高度相关，例如，通过添加其他纳米结构，可以很容易地调整 κ-卡拉胶的剪切减薄特性，从而开发出3D打印所需的生物墨水。Zeta（ζ）电位是胶体体系中纳米颗粒稳定性的重要指标。一般认为，ζ 绝对值>30 mV的纳米材料具有良好的稳定性。研究发现，无论pH范围如何，κ ， ι 和 λ 这三种类型的卡拉胶都是强阴离子，在水溶液中ζ值低于- 50 mV。该理化性质可用于开发药物控制释放技术，它可以直接影响原料药在体内的药动学特性。例如直接由卡拉胶制备、无需任何额外修饰的阴离子NPS，可以优先被吞噬细胞吞噬。作为多阴离子分子，卡拉胶在中性和弱酸性条件下都能与蛋白质发生强烈的相互作用，这一特性在乳制品工业中得到了广泛的应用。

不同类型的卡拉胶均有抗病毒活性。所有主要的卡拉胶类型都能够抑制多种病毒，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、1型单纯疱疹病毒(HSV1)、肠道病毒(ECHO1)和各种呼吸道病毒(如乙型流感病毒、腺病毒、和人偏肺病毒等)。λ-卡拉胶可直接与病毒包膜上的糖蛋白相互作用，从而抑制SARS-CoV-2（图1）。

图1. 不同类型卡拉胶的抗病毒活性

天然或改性的卡拉胶与其他聚合物或纳米颗粒之间的协同相互作用增强了它们的抗菌性能。虽然原始卡拉胶具有内在的抗菌活性，但它们的生物功能可以通过利用其聚合物链上存在的多个反应基团进行修饰而增强。羧甲基化修饰的κ-卡拉胶具有与抗凝血肝素相似的结构，具有更好的抗生素活性，并且可以显示pH依赖的肿胀特性，允许靶向药物递送。通过合成聚合物和/或银(Ag)和二氧化钛(TiO2)纳米粒子，可以进一步提高化学改性卡拉胶的理化性能和抗菌活性。这些以卡拉胶为基础的纳米复合材料可以很容易地配制成薄膜、纳米纤维和水凝胶，作为抗真菌和抗菌剂的有效替代品（图2）。

图2. 羧甲基化修饰的κ-卡拉胶具有良好的抗菌性能

此外，有研究发现，卡拉胶的免疫调节功能有助于其抗肿瘤活性，λ-卡拉胶的抗肿瘤转移特性也有报道。虽然天然 κ-和 ι-卡拉胶及其衍生的双糖均表现出抗肿瘤活性，但只有双糖卡拉胶，特别是 κ-卡拉胶具有细胞毒性，可以通过凋亡途径杀死肿瘤细胞。已有研究证明 κ-卡拉胶可以与HPV E6癌蛋白的两种变体强烈结合，既能阻断HPV E6癌蛋白，也能抑制病毒进入。因此，κ-卡拉胶有潜力成为治疗宫颈癌的替代药物。除了经典的 κ-和 λ-卡拉胶外，最近的一项研究表明新型 κ/ι 和 λ/ξ 杂交卡拉胶也具有抗肿瘤活性。目前各种卡拉胶抗肿瘤作用的机制尚不完全清楚，未来了解不同类型的卡拉胶与各种肿瘤细胞之间特异性相互作用的机制将促进靶向化疗药物的开发。

最近，已经证明卡拉胶作为生物传感器具有广阔的应用前景，无论是作为敏感的热敏电阻或pH指标，还是用于医学相关代谢物的快速检测，如血液雌激素和葡萄糖，都推进了生物医疗行业的进步。此外，卡拉胶作为智能给药的药物基质材料，已被广泛应用于药物的包封和递送，本文讨论了一系列基于卡拉胶的药物配方，如气凝胶或水凝胶、薄膜和膜、微珠或纳米颗粒、纳米复合材料、纳米载体、纳米悬浮液以及乳液和喷雾（表1）。

表1. 卡拉胶基给药系统及其主要适应症

在过去的几年里，人们利用卡拉胶基生物油墨的强生物反应性，通过化学改性、物理处理以及紫外线和可见光诱导的交联等方法来提高其印刷性（表2），通过优化的拉胶基生物墨水在制造具有理想生物相容性、显著机械强度和小细胞毒性的3D结构方面可能发挥重要作用,在再生医学中具有广阔的应用前景。

表2. 基于卡拉胶的生物墨水在医疗中的潜在应用

综上，卡拉胶卓越的生物功能和流变特性使其成为应用广泛的生物医学应功能材料，因为其在生物医学上的应用仍处于起步阶段，未来对卡拉胶的优化研究仍值得探索。

郑州大学公共卫生学院杨海燕教授为该论文的通讯作者。郑州大学公共卫生学院杨海燕团队的青年教师刘芳副研究员为论文的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金项目的资助。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0141813023006815